从唐朝《本草拾遗》中“令人心欢”和古罗马《药物论》中“外敷镇痛”的经验总结，到现代治疗情感障碍和疼痛的临床观察，大麻类药物在历史上的应用多与调节情绪、缓解疼痛相关。如何在保留其情绪调节与镇痛作用的同时，尽可能降低其耐受、成瘾、认知功能损伤等影响，是国际神经科学界和药学界长期未解的难题。
文汇报记者近日获悉，浙江大学医学院教授李晓明团队联合药学院教授董晓武和医学院教授张岩团队，在过去成功解析大麻类药物疗效机制和破解大麻“致毒密码”的基础上，原创设计出具有显著镇痛作用，又削弱其耐药、成瘾等副作用的新型小分子药物。北京时间4月13日，相关研究以《新型安全大麻素分子的理性开发》（Rational Design of Gi-biased CB1 agonist with reduced side effects）为题发表在国际顶尖学术期刊《细胞》上。
“我们的研究就是要从临床问题出发，通过基础研究阐明疾病发病的机制，发现治疗的靶点，研发有效的药物，希望最终能解除患者的痛苦。”李晓明告诉文汇报记者。这项“十年磨一剑”的研究，为非阿片类镇痛药和抗焦虑、抑郁等情感障碍药物的研发开辟了全新路径。
逆向解析，发现“争议性植物”的“治疗靶点”
屠呦呦在研发青蒿素过程中，从《肘后备急方》中获得了关键灵感。书中记载了治疗疟疾的方法：“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之。”这一记载促使屠呦呦反思此前采用高温水煎法提取青蒿有效成分的做法，推测高温可能破坏了活性物质，最终成功萃取了青蒿素。
受此启发，李晓明大胆地设想：如果因循古籍，以大麻的药用价值作为切入口，是否可以逆向解析其神经作用机制，并开发新型药物？
于是，从2015年起，李晓明团队围绕焦虑、抑郁等负性情绪及其与大麻作用的关联接力研究，逐步理清了“大麻素-大脑-情绪”的信号传导路径。
团队发现了压力和挫折等外界刺激会导致大脑内负性情绪处理中枢杏仁核活性异常；进一步发现，大麻素1型受体（CB1）表达降低是导致杏仁核活性异常，进而引起焦虑、抑郁发生的重要原因，外源性大麻素通过激活杏仁核CB1可产生抗抑郁等情绪调控作用。另外，团队发现丘脑CB1可调控疼痛的阈值，是大麻中枢镇痛的主要靶点。
AI辅助设计，全新小分子躲开副作用通路
两种 CB1 受体复合物的结构重叠比较：一种与 Gi 蛋白结合（蓝色，PDB：6n4b），另一种与 β-arrestin1 结合（粉色，PDB：8wu1）
大麻类药物的副作用与CB1的作用机制密切相关。CB1下游存在两条主要信号通路：其中一条路径Gi/o信号主要负责镇痛、抗焦虑等治疗效应，另一条路径β-arrestin信号则与药物耐受、成瘾等副作用密切相关。
2016年以来，全球科学家已逐步解析出CB1从非激活态到Gi蛋白激活态等多种构象，但介导耐受、成瘾等副作用的β-arrestin信号转导复合物结构并不清楚。2023年，李晓明团队与张岩团队合作，在《细胞》首次发表了CB1与β-arrestin1信号转导复合物的三维结构，并阐明了其信号选择性机制，为开发偏向性药物奠定了基础。
基于前期对神经环路信号机制和受体构效关系的深入研究，李晓明团队联合董晓武团队和张岩团队，利用AI辅助，理性设计能够“偏向”G蛋白信号通路、同时避免触发β-arrestin通路的全新CB1小分子化合物。
研究发现，当CB1与β-arrestin偶联时，受体结合口袋内三个芳香氨基酸残基与传统大麻类激动剂产生明显空间位阻，因而必须采取“深埋构象”，导致了副作用的发生。基于此，团队针对传统激动剂参与空间位阻的基团进行了理性设计：引入两种不同基团获得新型小分子，从而改变配体与受体结合模式，使其无法进入那个通往副作用的“深埋口袋”。
为开发更安全的药物提供方向
传统 CB1 激动剂与新型理性设计偏向性小分子的作用对比
细胞水平的功能实验与结构验证一致显示，传统大麻类药物无差别地激活了Gi/o信号和β-arrestin信号两条通路，而理性设计的小分子能够在高效激活Gi信号的同时，选择性削弱β-arrestin信号通路的活化——首个理性设计的CB1偏向性激动剂就此诞生。
进一步药代动力学分析显示，理性设计的小分子具有优异的血脑屏障透过性，在热板测试、炎性痛、神经病理性疼痛等多种急、慢性疼痛模型中，均展现出显著的镇痛效应。在安全性评估中，新型药物实现了令人振奋的突破：连续给药7天未见明显的耐受，条件性位置偏好实验未发现成瘾性，同时对体温和运动能力的影响也显著降低，成功规避了传统大麻素类药物的典型中枢副作用。
论文评审专家给予该成果高度评价，认为其“数据扎实可靠，大大深化了我们对CB1受体激活与信号转导机制的理解，为开发更安全的非阿片类药物提供方向”。
从相关研究启动到今天，团队十余年来一直聚焦焦虑、抑郁等情感障碍和疼痛的发病机制、治疗靶点和临床转化研究，形成了“疾病模型-神经机制-分子靶点-结构解析-药物设计-疾病模型验证”的全链条研究范式。
目前，团队已经将研究推进至大动物模型，在更复杂生理病理系统中验证了小分子的疗效与安全性，为开发新型有效安全的镇痛/抗抑郁/抗焦虑药物打下了基础。在未来，团队将进一步完善临床前研究，推进临床试验。
浙江大学博士廖宇莹，特聘研究员车金鑫，博士生高云涛、薛建恒、李林洁、吴林林为本文共同第一作者。